Estudio revela de qué manera el cáncer sobrevive al tratamiento y propone cómo evitarlo

Las células cancerosas esconden dentro de sus mangas metafóricas varios trucos para sobrevivir la quimioterapia, la radioterapia y otros tratamientos contra el cáncer. Pero ahora, mediante líneas celulares y células derivadas del cáncer de algunos pacientes, los investigadores de Mayo Clinic descodificaron uno de esos trucos y propusieron una manera de volver a sensibilizar a las células del cáncer de mama al tratamiento.

En la superficie externa de las células, existen proteínas que aportan información al cuerpo. Algunas células cancerosas tienen en su superficie una proteína llamada “PD-L1” que se conecta con otra proteína conocida como “PD-1” que se encuentra en la superficie de una célula inmunitaria llamada “célula T”. En esa célula T, la PD-1 actúa como freno de la respuesta inmunitaria. Cuando la PD-L1 y la PD-1 se conectan, las células T reciben el mensaje de que la célula a la que están vinculadas es normal y que no es necesaria ninguna respuesta inmunitaria. Sin embargo, las células tumorales usan más PD-L1 en su superficie para evadir la vigilancia inmunitaria.

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En la actualidad, los fármacos dirigidos contra estos puntos de control están entre los tipos más esperanzadores de inmunoterapia oncológica. No obstante, una nueva publicación en Molecular Cell de un grupo de investigadores de Mayo Clinic muestra otra manera en la que la PD-L1 ayuda a las células cancerosas. “La función que la PD-L1 desempeña dentro de la célula la ayuda a hacerse refractaria a la quimioterapia y la radioterapia. Los datos que obtuvimos plantean que las células cancerosas con nivel elevado de PD-L1 serían más refractarias a la radiación y a la quimioterapia normales”, explica el Dr. Zhenkun Lou, científico que codirige el Programa de Terapéutica Experimental en el Centro Oncológico de Mayo Clinic y uno de los autores expertos del trabajo.

El equipo también informó que un anticuerpo que ellos usaron en el estudio obstruyó la función interna de la PD-L1, lo cual volvió a las células más sensibles al tratamiento.

Estudio de la PD-L1 en Mayo Clinic

El Dr. Haidong Dong, médico y científico dedicado a la inmunología oncológica en Mayo Clinic y codescubridor de la PD-L1, estudia desde hace algún tiempo a las proteínas de la superficie celular. Desde que la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos autorizó un fármaco oncológico para obstruir a la PD-L1 o a la PD-1, el laboratorio viene buscando un marcador o un anticuerpo que sea capaz de unir a estas proteínas e indicar qué pacientes se beneficiarían con este tipo de inmunoterapia.

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“Mi laboratorio ha producido varias líneas de anticuerpos contra la PD-L1 y, simultáneamente, ha explorado si el tratamiento con quimioterapia aumentaría la expresión de PD-L1 o no. De forma inesperada, observamos que las células tumorales sin PD-L1 mostraban más sensibilidad a una determinada quimioterapia que ocasiona daños en el ADN, pero no quedaba claro cuál era el mecanismo subyacente”, dice el Dr. Dong. El Dr. Dong descubrió que dos de sus colegas también trabajaban en un proyecto del mismo ámbito. “Descubrí al Dr. Lou y al Dr. Robert Mutter, quienes ya habían empezado a definir el posible mecanismo molecular al cual atribuir la cualidad refractaria del cáncer a las terapias que ocasionan daños en el ADN de las células cancerosas”, anota el Dr. Dong.

El Dr. Lou aportó su pericia en el estudio de la respuesta al daño del ADN a nivel molecular. El Dr. Robert Mutter, por su parte, aportó su pericia en la reparación del ADN, en la biología del cáncer de mama y en la aplicación clínica de la terapia dirigida contra el ADN para mejorar los resultados del tratamiento en pacientes con cáncer de mama refractario. Junto a la Dra. Xinyi Tu, discípula de los doctores Mutter y Lou, el equipo empezó a colaborar para descubrir por qué las células tumorales con más PD-L1 eran particularmente refractarias al daño del ADN. 

PD-L1 en el interior

Lo que descubrieron fue que dentro de la célula, la PD-L1 sirve para promover la reparación durante la quimioterapia o la radioterapia. Su artículo fue el primero en informar sobre este uso interno y, de esa manera, definió una nueva función para la PD-L1 como una proteína de unión al ARN. La PD-L1 puede proteger a determinados ARN que codifican para proteínas fundamentales y requeridas por las células tumorales para recuperarse de los efectos de la terapia oncológica. Informaron también que el H1A, uno de los anticuerpos creados para unirse a la PD-L1, que se elaboró con el financiamiento del Centro para Descubrimientos Biomédicos de Mayo Clinic, perturba la parte de la proteína PD-L1 que la ayuda a mantener sus funciones en las células cancerosas.

“En células de cáncer de mama humano que expresan PD-L1, se puede usar el anticuerpo H1A para provocar la degradación de la PD-L1 y hacer a esas células más sensibles al tratamiento”, observa el Dr. Lou. No obstante, el Dr. Dong menciona que este estudio casi no se lleva a cabo. “Al principio, las pruebas habituales fallaron, pero la Dra. Tu, con sus capacidades experimentales precisas y su mente abierta, insistió y encontró una oportunidad decisiva. Eso fue crítico”, dice el Dr. Dong.

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Para los pacientes, el estudio revela un nuevo truco del cáncer para evitar desaparecer durante el tratamiento. Los investigadores esperan que con más trabajo sea posible mejorar los resultados del tratamiento para los pacientes con cáncer refractario.  “Mayo Clinic brinda un ambiente único para que los investigadores de varias disciplinas puedan juntarse y apoyar el tipo de ciencia en equipo que lleva a descubrimientos como este. En Mayo, el trabajo de los científicos se integra a la magnífica atención médica que día tras día se ofrece a los pacientes en la clínica. Ambos intercambian información, lo que impulsa la innovación a fin de para afrontar los problemas más difíciles de la atención médica”, añade el Dr. Mutter.

En el estudio, participaron investigadores de los departamentos de Farmacología Molecular y Terapéuticas Experimentales en Oncología, de Oncología Radiológica y de Urología, junto con un investigador de la Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad George Washington.

La financiación para el estudio provino de subsidios federales, del Centro para Descubrimientos Biomédicos de Mayo Clinic, de los Programas Especializados de Excelencia en Investigación del Cáncer de Mama en Mayo Clinic, del programa de Creación de Carreras en Investigación Interdisciplinaria sobre la Salud Femenina de Mayo Clinic, de la institución sin fines de lucro Halt Center at X y de la Sociedad Americana de Oncología Radiológica. Los autores del trabajo no declaran ningún conflicto de intereses.